唐思在第一次拿到辅助生殖方案时就被告知，从胚胎培养到移植，有很多步骤会影响成功率，并且个体差异大，很难说清原因。对于她这种40岁以上的高龄产妇，成功率尤其低。根据美国疾控中心2020年发布的数据，在美国首次做试管婴儿的女性中，35岁以下人群的活产率达55％，而40岁以上人群仅为8.2％。这意味着对后者来说，体外受精成功后，每100次胚胎移植只有8次可以成功生下孩子。中国科学院院士、复旦大学生殖与发育研究院院长黄荷凤对《中国新闻周刊》表示，人类生命早期的精卵生成、受精着床、胚胎发育等过程都还是“谜”，其机制研究极其不足。现在的试管婴儿也只是简单地模拟人类生殖，妊娠过程体内的诸多细节尚不清楚。目前，全球年纪最大的试管婴儿仅45岁，中国最大的仅30多岁，大部分是十几岁的孩子。试管婴儿的寿命、是否有特殊的高发疾病等问题还有待漫长的临床数据收集。
图/视觉中国
靠“运气”的辅助生殖技术英国《经济学人》杂志在2023年7月发表的关于辅助生殖的文章中指出，人们对辅助生殖的过程存在很多误解。试管婴儿通常被认为是解决不孕症的一种快速便捷的方法，但实际上完全不是。唐思的主治医生刘丽告诉《中国新闻周刊》，完整的试管婴儿流程分四步。第一步是孕前检查，包括男方的精液检查以及女方的超声检查等；第二步是促排卵，包括超声卵泡监测和激素化验等；第三步是取卵，包括取卵手术、胚胎培养、胚胎冷冻保存等；第四步就是胚胎移植，包括冷冻胚胎复苏、辅助孵化和移植等。医生会根据病人的卵巢功能选择适合的套餐，套餐中不包含促排卵及保胎等药品。该中心的辅助生殖套餐价格为6万元。刘丽称，公立医院一般会采取逐步建议的方式，先根据患者口述情况，指导夫妻同房，然后建议体内人工授精，最后才建议做试管婴儿。而在私立和民营辅助生殖机构，如果病人提出要做试管婴儿，医生会直接安排孕前检查。孕检后唐思被告知，自己的卵巢功能有衰退，夫妻二人没有染色体方面的问题，建议做“二代” ，即卵细胞浆内单精子注射（ICSI）。刘丽称，“二代”技术在国内已经普及，一般医疗机构都会提供该技术服务，有些机构也称为精子优选。国家卫健委2022年发布的最新《人类辅助生殖技术管理办法》中定义，体外受精—胚胎移植技术即为俗称的试管婴儿。在国内多家非公立生殖机构公众号上，都打出了一至三代试管婴儿技术“全覆盖”的招牌，称能解决各类生育难题。还有一些辅助生殖机构推出“成功套餐”等服务，称保证一次性付费、快速受孕成功。郑州大学第一附属医院首席科学家、河南省生殖与遗传重点实验室主任孙莹璞向《中国新闻周刊》解释，国际上对试管婴儿技术没有进行代数划分，“几代”是社会上的概念误区。所谓“一代”试管婴儿技术为常规体外受精和胚胎移植（IVF-ET）技术，在培养皿中让精卵自然结合。“二代”技术ICSI通过显微注射方法，将单个精子注入卵细胞内，不是精卵自然结合。“三代”技术指胚胎植入前遗传学诊断（PGD），是在前两种试管婴儿技术的基础上，增加了胚胎活检和诊断步骤，操作步骤更复杂、未知风险更高。以上每一种技术都很重要，只是适应证和步骤不同。美国旧金山湾区生殖科学中心生殖内分泌科医生爱德华多·哈里顿在给《中国新闻周刊》的回复中称，当前所谓的“几代”辅助生殖技术的说法在美国很少提及。常规的IVF-ET的临床适应证包括女性输卵管阻塞、排卵障碍、其他不明原因不孕等。对于宫内人工受精不成功的高龄夫妇来说，IVF-ET也是首选方法。ICSI针对男性因素不孕症，适用于精子数量低、精子活力差，或传统授精结果不佳的患者。PGD用于识别染色体异常的胚胎，可降低流产风险，适合染色体检查异常的夫妇。也就是说，无论“几代”，本质上试管婴儿的基本流程是大致相同的，只是随着技术进步，根据适应证不同，打些“补丁”。近十多年，国际上新提出的“四代”卵胞浆置换（GVT）则是将年老卵子的细胞质替换成年轻卵子的细胞质，同时保留年老卵子细胞核中的遗传物质。哈里顿给《中国新闻周刊》的回复中称，由于GVT涉及到第三方卵子引入，相关伦理问题在国际上还有待研究，目前还没有国家允许GVT的临床应用。唐思第一次做试管婴儿就遇到一侧卵巢无可用卵子的问题。2023年9月，她的左侧卵巢经检查没有可用卵泡，且因药物刺激产生了暂时性囊肿。另一个卵巢受刺激的表现则是腹水，唐思打完促卵针后第二天腹部就鼓起来了。四川某三甲妇幼保健院生殖专科一位不愿具名的主任医师对《中国新闻周刊》说，促排卵药物可能造成血管通透性增加，血液中的水分进入到腹腔，造成暂时性的腹部鼓胀，这是正常现象。这些都是卵巢过度刺激综合征（OHSS）的表现，轻症通常在几天后症状消失。对于较重症的患者，医生会建议取消近期的胚胎移植计划并住院治疗。唐思的第一次尝试终止于胚胎培养阶段，取出的4个卵子在体外受精后，都没能发育成达到移植标准的囊胚。刘丽表示，囊胚是胚胎体外培养的最后阶段。受精卵不断分裂后，第5、6天会发育为囊胚，而8细胞的囊胚才达到移植要求。唐思取出的卵子形成的受精卵只发育成5个和7个细胞的囊胚，不符合移植要求。即使是8细胞囊胚，也要经历评级，才能进一步确定是否符合要求。刘丽介绍，在囊胚这一步，受精卵就会有损耗。获得比较好的囊胚后，还得看移植成功率。事实上，反复移植失败（RIF）也是临床常见的现象。多位受访专家表示，试管婴儿技术流程包括多个环节，目前每个环节都可能存在一定风险，例如促排卵可能引发OHSS，胚胎培养过程中会发生受精失败、无优质胚胎移植等情况，胚胎着床和发育过程可能出现多种误诊等。这些都将影响试管婴儿的最终成功率。2022年5月11日，兰州大学第一医院生殖医学中心胚胎培养室，研究人员在用时差培养箱观察胚胎发育过程。截至2022年5月5日，该机构已出生试管宝宝27526例。图/中新对于多次试管尝试后的成功率变化，哈里顿认为，从数字上说体外受精的成功率是累积的，也就是说完成的周期越多，取出的卵子越多，累积的成功率就越好，但可能只比单次结果好一点。大多数第一次试管婴儿不成功的患者会尝试多次，后续单个周期的成功率预计会比第一个周期稍差，这是因为首次不成功本身意味着其身体状况可能不适合后续尝试。中山大学附属第六医院生殖中心主任、主任医师方丛向《中国新闻周刊》分析说，单纯的胚胎移植失败，对女性身体没太多影响。但反复移植时，涉及到反复促排卵和多次打针，卵巢会频繁接受药物刺激，取卵过程也存在出血、感染的风险，会进一步降低成功率。哈里顿认为，像ICSI这样的技术可以解决一些与精子相关的问题，但某些受精和囊胚培养失败的原因可能是遗传性的，难以克服。在囊胚移植过程中，还存在其与子宫内膜同步的问题，也就是说子宫可能还没有做好接受胚胎的准备，导致移植很可能“靠运气”。《经济学人》指出，对于首次尝试即失败的夫妇来说，后续试管婴儿尝试在很大程度上将成为一场“概率游戏”。美国国家医学院伦理委员会成员、法国生殖生物学家皮埃尔·乔安特接受《中国新闻周刊》采访时谈到，对个人而言试管婴儿成功率变化很大，取决于多种因素。前述四川某三甲妇幼保健院生殖专科主任医师认为，试管婴儿的胚胎发育和着床过程与自然受孕相同，除了囊胚筛选外，很难人为干预。试管婴儿的成功率与“几代”无关，对技术商业化炒作可能导致病人误以为第三代、第四代最佳，盲目追求。衍生技术能提升成功率吗？为了提升成功率，唐思在医生建议下做了自体富血小板血浆（PRP）治疗。这是一种辅助生殖的衍生技术。刘丽介绍，PRP在临床上用于辅助增加可用卵泡数量，需要手臂抽血后做离心分离，在血小板浓缩后注射回病人的卵巢，达到激活卵巢功能的目的。公开资料显示，PRP并非专属辅助生殖的技术，由于PRP含有多种生长因子，可促进骨与软组织的修复，在骨性关节炎、运动损伤、半月板创伤等领域已有广泛临床应用。阿根廷足球运动员保罗·迪巴拉曾于2022年10月一场比赛中拉伤大腿肌肉，和队医协商后，迪巴拉选择使用PRP疗法，以加快恢复备战当年11月的卡塔尔世界杯。PRP在面部年轻化、秃发治疗、瘢痕及创面修复中也有应用。唐思听说有患者使用PRP后，可用的卵泡确实变多了，但自己做完后没有效果。唐思称，PRP的花费超过6000元，且不包含在6万元的套餐中。哈里顿指出，各种增加妊娠率的技术效果各不相同。它们并不是通用解决方案，效果取决于患者个体因素和具体的不孕问题。2022年发表在国际期刊《生殖免疫学》上的一篇文章显示，PRP 可以作为薄型子宫内膜反复移植失败患者的一种替代治疗策略，但基本的机制问题悬而未决，目前对于PRP在卵巢功能低下中的应用研究较少，更多停留在动物实验。孙莹璞指出，PRP的临床效用需要更强的循证医学证据来支持，临床上不建议推广使用。《中国新闻周刊》了解到，国内诸多非公立辅助生殖机构都将PRP应用于增加卵泡数量。前述四川某三甲妇幼保健院生殖专科主任医师指出，相比获卵失败，反复移植失败（RIF）是更常见的试管婴儿“疑难杂症”。RIF指患者连续多次进行试管婴儿的胚胎移植，但仍然无法怀孕。目前几次失败算反复失败在国际上没有统一标准，国内一般认为，对于40岁以下的女性，3次连续失败即可称为RIF。刘丽介绍，胚胎着床是正常妊娠的关键步骤之一，依赖于胚胎与子宫内膜间的相互作用。子宫内膜容受性下降可造成着床失败、流产等不良结局。子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的容纳与接受能力，通常子宫内膜需达到一定厚度才适宜胚胎着床。对RIF患者，她可能会建议做子宫内膜容受性分析（ERA）。ERA利用少量子宫内膜样本进行基因检测，确定胚胎移植和怀孕的最佳时间。刘丽提醒，ERA严格针对RIF，以及高龄、卵巢储备下降的女性。公开资料显示，ERA于2009年获得欧洲专利局专利，目前专利归属奕真有限公司。奕真官网显示，这是一家专门从事生殖遗传服务的国际医学检测机构，总部位于西班牙，在全球多个国家和地区设有20个实验室。奕真在中国内地并没有设立实验室。2019年，杭州奕真生物科技有限公司联合奕真公司向中国内地市场引入ERA，前者为全中资的独立医学检验机构，注册于2015年，主要提供基因检测产品服务，2023年更名为合凯维生物科技有限公司。《中国新闻周刊》在国家药品监督管理局、国家卫健委等官网上均未能搜索到与ERA相关的获批内容。ERA属于昂贵的辅助生殖衍生技术。奕真官网显示，单次ERA开销为800～1000美元，约合人民币5700～7200元。社交媒体平台上有网友分享在日本做ERA的开销约10万～20万日元，约合人民币4800～9700元，在新加坡收费可高达前者的四倍。刘丽称，目前，国内一次ERA诊断的花费在六七千元上下，加上后续的用药，总体投入普遍超过一万元。有些病人还可能需要检查2～3次后才能确定最佳移植窗口期。一位48岁的广州籍妈妈在中山大学附属第一医院解冻复苏18年前冻存的胚胎，于2017年3月13日生下了一个足月的健康男婴。图/中新前述四川某三甲妇幼保健院生殖专科主任医师称，许多非公立的辅助生殖机构在科普ERA时都会为其打上“一次命中”等吸引眼球的标签，但患者在使用ERA后很可能得不到想要的助孕效果。《中国新闻周刊》了解到，国内公立医院的辅助生殖中心中只有少数开展ERA，而私立医院、营利性辅助生殖机构开展更为普遍。美中宜和官方公众号显示，ERA能实现个体化精准移植，更大程度提高试管婴儿成功率。美中宜和北三环妇儿院区和天津院区均能进行ERA检测。2021年9月发表在国际期刊《生育与不孕》上的一项研究显示，接受ERA的首次试管婴儿患者与未接受该测试的患者之间，活产率没有显著差异。也就是说，ERA并不能提高首次患者持续妊娠的机会。该杂志于2022年还发表了一项针对ERA临床效用的系统性分析，纳入了有明确临床结局的8项过往研究，结果显示使用ERA后的活产率没有显著变化。孙莹璞称，ERA与PRP一样，属于在临床有争议的技术，不建议推广使用。哈里顿指出，ERA目前只是有可能提高胚胎植入率，并无研究表明它有助于提高活产率。前述四川某三甲妇幼保健院生殖专科主任医师表示，辅助生殖商业化是炒热PRP、ERA等衍生技术的原因之一。辅助生殖纳入医保后，非不孕不育同时不适宜生育的高龄人群也选择辅助生殖，给了衍生技术以生长空间。未来，如果一些争议性技术纳入医保，还可能引发一系列连锁反应，例如技术操作质量下降、国家医保负担加重、高龄夫妇增加带来异常孩子生育概率增加等。该医师强调，辅助生殖技术是一个医疗措施，不是让正常夫妇生育更方便、提升成功率的措施，患者也不宜迷信衍生技术的效用。唐思的套餐中还包含冻胚的费用，她还不确定未来是否需要使用冷冻胚胎。乔安特认为，每次试管婴儿可能会产生几个胚胎，但不是所有胚胎都能立即转移到子宫，也即鲜胚移植。没转移的胚胎冷冻起来，可以减少激素治疗和取卵的次数，减少女性面临的风险和限制。在方丛看来，冻卵或冻胚不能改变生育结局。她所在的生殖中心冻卵或冷冻胚胎的女性，做试管婴儿的妊娠成功率大约在40％～50％，冷冻胚胎的成功率也是50％。中华医学会生殖医学分会主任委员、重庆市妇幼保健院生殖医学中心负责人黄国宁向《中国新闻周刊》表示，冷冻胚胎不等同于生育力保存。他所在的中心，2021年的冷冻胚胎数达到近6万个，近几年每年平均有约5万个冷冻胚胎，中心现保存有冷冻胚胎近17万个，有些胚胎冷冻保存时间已超过20年。考虑到冷冻损伤，现阶段不建议对育龄期女性进行非医学指征的卵子冷冻保存。黄国宁提醒，冷冻卵子是不得已的补救措施，适用于患肿瘤等需要进行治疗的患者。子代健康和胚胎发育的谜题2021年，《柳叶刀-区域健康》发表了一项中国国内的队列研究，纳入了2016年8月至2019年5月期间来自南京医科大学附属妇女医院、南京医科大学苏州附属医院的所有妊娠至20周的女性，并定期随访至其子代直至其满1岁。每次随访中，辅助生殖后代的出生缺陷率都高于自然妊娠，出生缺陷包括先天畸形、遗传病、智力障碍等。研究者认为这种风险可能归因于不孕特征、辅助生殖中的某些促排卵方案以及多胞胎妊娠等，因此呼吁对辅助生殖后代的健康状况进行长期监测。美国内科医师协会下属刊物《内科年鉴》于2023年10月发表的研究显示，澳大利亚新南威尔士州2009～2017年共出生87万多名婴儿，其中有3万多名为辅助生殖后代。该研究发现，辅助生殖增加了单胎婴儿发生出生缺陷的风险，尤其是ICSI会增加严重泌尿生殖系统异常的发生风险，但绝对风险增加的幅度不高。文章作者指出，研究仅考虑孕期20周以上的儿童，没有考虑某些出生缺陷可能导致的早期自然流产，存在统计偏差，因此，此类研究无法建立明确因果关系。2023年4月1日，湖北省十堰市人民医院产科门诊，新生儿爸爸为双胞胎试管婴儿领取了新版出生医学证明。图/视觉中国孙莹璞称，与自然妊娠生育的后代相比，目前没有严格证据表明辅助生殖技术出生的后代有更高的疾病或出生缺陷风险。预防出生缺陷是一个系统性工程，尤其需要从源头上对其进行控制。2023年8月国家卫健委发布的《出生缺陷防治能力提升计划（2023-2027年）》提出，目前国内预防出生缺陷有一至三级措施，分别涉及怀孕前、怀孕后和出生后三个时期。其中二级预防包括产前筛查和诊断，三级预防包括新生儿筛查和疾病治疗等。只有一级预防能做到怀孕前从源头阻断出生缺陷，而胚胎植入前遗传学诊断（PGD）是实现一级预防的重要技术手段。孙莹璞介绍， PGD本身可视为试管婴儿的一种衍生技术，主要用于染色体数目异常如唐氏综合征等、染色体结构异常，以及单基因遗传病如血友病等的出生缺陷防控。目前，对所有明确诊断的单基因遗传病，以及妊娠或生育过染色体异常胎儿的高风险夫妇都可以采用PGD生育健康婴儿，是从源头阻断遗传病的最有效方法。但PGD技术的局限在于，其虽然能避免部分遗传因素的出生缺陷，但不能避免不明遗传因素和突变产生的出生缺陷。另外，遗传学诊断后也可能无正常胚胎移植，且PGD对子代健康的潜在影响尚不明确。目前，国内开展PGD的资质发放有一定限制。根据国家卫健委2021年印发的《人类辅助生殖技术应用规划指导原则》，原则上每230万～300万人设置一个辅助生殖机构，开展PGD的机构数量原则上不超过开展体外受精技术机构数量的30％。按照14亿人口计算，中国辅助生殖机构的理论上限为467～609家。依据国家卫健委网站，截至2022年12月31日，国内经批准开展辅助生殖的机构共559家，其中可以开展PGD的医疗机构共92家。体外配子发生（IVG）技术是近年来一个新的探索方向。2016年，日本九州大学林克彦团队在《自然》杂志发表研究称，其依靠体外诱导干细胞技术，成功将雌性小鼠体细胞转化为卵细胞。这一技术若能得到应用，将实现人体细胞向生殖细胞的大量转化，不仅能帮助不孕症夫妇怀孕，还能帮助因疾病而失去卵巢的女性等生育，被《经济学人》称为“生殖魔法”。在2023年3月伦敦召开的第三届人类基因组编辑国际峰会上，林克彦团队宣布，其成功使用雄性小鼠体细胞培育出卵子，这些卵子可以与精子结合，发育出健康可生育的后代，该成果再登《自然》杂志。会上，林克彦表示，诱导产生的小鼠卵细胞只有约1％产生了健康的后代，这一技术想要在人类身上实现将非常困难，更何况还有伦理方面的考量。即使科学家正通过多种方法试图解开人类胚胎发育之谜，但多位受访专家表示，人类对早期胚胎发育的机制及其调控仍然知之甚少。方丛认为，辅助生殖技术为“暗箱操作”。目前，在辅助生殖领域，人类早期胚胎由于需要尽早进入母体环境以正常发育，其体外培养仅持续3～5天，最长6～7天，但事实上整个怀孕过程长达十个多月，后续很多发生在子宫内的过程，是现有医学和科学研究所无法探究清楚的。在乔安特看来，目前基于动物模型的研究还不够，不同物种的发育过程不同，进一步研究需要在人类胚胎细胞上进行。上海市第一妇婴保健院原院长、民营辅助生殖机构锦欣生殖首席战略官段涛告诉《中国新闻周刊》，世界范围内对生命发育的基础研究一直缺乏突破，这并不是因为科研实力或技术水平不达标，主要是受限于政策。胚胎研究涉及到伦理问题，很多实验只能止步于细胞阶段，无法继续向胚胎推行。2023年10月，国家科技部等十部门联合印发了《科技伦理审查办法（试行）》，规定涉及以人为研究参与者、利用人类生物样本等的科技活动均应纳入科技伦理审查范畴。方丛认为，考虑到伦理安全和政策约束，有关生命发育的很多基础研究都在动物身上开展，人类胚胎是很难获得的稀缺实验对象，导致基础研究推进缓慢，这是个“世界难题”。目前，学界依然无法解答高龄患者的卵子质量为何不如年轻人，以及它们是否能够逆转等问题。这也是RIF成为疑难杂症的原因之一。即使被告知各种步骤可能存在的风险和概率，唐思依然认为，辅助生殖对于自己来说是不得不走的一条路，她很快将进行下一轮的取卵和胚胎培养。“高龄也能拥有生育的可能性，这对很多人来说是一种精神寄托。”唐思称，做试管婴儿就像学习一样，需要刻苦努力才能换得成绩。时间、金钱乃至身体，都是必须付出的代价。（文中唐思、刘丽为化名）
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